前言

• 鼻咽癌流行病学：地域聚集性，2022年全球新发病例120416例，超70%在东亚、东南亚及北非，近半在中国华南。
• 发病机制：与EBV感染、遗传易感性和环境因素相关。
• 现状：约70%患者初诊局部晚期，放化综合治疗提升局部晚期生存率，但复发/转移患者传统化疗疗效差。
• 免疫治疗进展：ICIs带来革新，多项Ⅲ期研究证实联合化疗可延长复发/转移患者生存期，成一线治疗标准。
• 问题：需规范ICIs治疗获益人群筛选、介入时机和疗程确定等问题。

鼻咽癌免疫治疗的生物学基础

EBV相关抗原与免疫原性

• EBV在非角化性鼻咽癌中起关键作用，表达潜伏期抗原，激发T细胞免疫应答，激活抗肿瘤免疫反应。

肿瘤微环境的免疫特征

• 呈现“免疫热肿瘤”特征，存在淋巴细胞聚集，但免疫负向调控机制激活促成免疫逃逸。

ICIs的作用机制

• 阻断免疫抑制信号传导，解除T细胞负性调控，恢复T细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤能力。

专家意见1

• 鼻咽癌生物学特征构成PD - 1/PD - L1抑制剂治疗有效的理论基础（证据类别：1类；推荐等级：A级）。

复发/转移鼻咽癌的治疗

一线治疗

关键临床研究证据

• JUPITER - 02研究：特瑞普利单抗联合GP方案显著延长PFS和OS，不同PD - L1表达亚组均获益。
• CAPTAIN - 1st研究：卡瑞利珠单抗联合GP方案PFS更长，疾病进展风险更低。
• RATIONALE - 309研究：替雷利珠单抗联合GP方案改善PFS、PFS2和OS。
• AK105 - 304研究：派安普利单抗联合GP方案延长PFS。
• Tagitanlimab研究：塔戈利单抗联合GP方案延长PFS和OS。

治疗策略与临床推荐

• 推荐PD - 1/PD - L1抑制剂联合GP方案为一线标准治疗，用法明确，PD - L1表达不作为筛选条件（证据类别：1类；推荐等级：A级）。

二线及后线治疗

关键临床研究证据

• 单药治疗
  • POLARIS - 02研究：特瑞普利单抗单药治疗带来持久肿瘤缓解和生存获益。
  • CAPTAIN研究：卡瑞利珠单抗单药治疗有疗效，安全性可控。
  • AK105 - 202研究：派安普利单抗单药治疗有良好抗肿瘤活性和安全性。
• 联合治疗
  • 卡度尼利单抗单药及联合化疗、抗LAG - 3抗体LBL - 007联合PD - 1抑制剂、PD - 1抑制剂联合抗血管生成药物、普特利单抗联合EGFR - ADC均有疗效。
  • ICIs与放疗等联合可能提高肿瘤控制和延长PFS，部分人群有生存获益。

治疗策略与临床推荐

• 二线及以上标准治疗：推荐PD-1抑制剂单药治疗，如特瑞普利单抗3mg/kg，每2周一次；卡瑞利珠单抗200mg，每2周一次；派安普利单抗200mg，每2周一次，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应（证据类别：3类；推荐等级：A级）
• 联合治疗方案选择：部分一般状况良好、肿瘤负荷高的患者，经多学科全面风险评估后，可考虑采用PD-1抑制剂联合化疗、靶向药物或双特异性抗体等治疗方案，推荐在临床试验或大型中心多学科指导下个体化应用（证据类别：3类；推荐等级：B级）
• 联合放疗的考量：初治即发生远处转移、寡转移以及早期EBV DNA转阴的患者，可在多学科评估基础上考虑含免疫的系统治疗联合放疗模式；对局部复发且不适合手术者，可考虑免疫联合放疗，但需警惕晚期不良反应风险（证据类别：4类；推荐等级：B级）

局部晚期鼻咽癌的治疗

治疗策略与临床推荐

• 全程免疫模式：在标准放化疗各阶段加入ICIs，部分免除同步化疗的患者可能实现“减毒不减效”，但生存获益需长期随访观察，如CONTINUUM、PLATINUM、DIAMOND试验
• “免疫三明治”模式：在同步放化疗前后“夹心式”联用PD-1抑制剂，有研究支持该策略，多项正在进行的研究有望提供更多循证证据
• 单纯辅助免疫模式：可清除放化疗后残存微小病灶，降低复发转移风险，如DIPPER试验，多项前瞻性Ⅲ期随机研究正在进行中
• 单纯化疗+免疫新辅助模式：通过免疫联合化疗缩小肿瘤、清除微转移灶，为后续治疗创造有利免疫微环境，新辅助免疫治疗有望提高肿瘤缓解率，但长期生存获益等需更多证据支持
• 治疗策略与临床推荐：应结合治疗阶段与风险分层进行决策，给出不同模式的用药建议及适用人群

生物标志物与疗效预测

PD-L1表达水平

• 是目前研究最广泛的免疫治疗潜在生物标志物，高表达患者接受免疫治疗后ORR更佳，但低表达甚至不表达患者也可获益
• 不同研究检测方法、判定标准及界定阈值各异，结果不能直接比较，且表达具有空间异质性
• 仅能作为参考指标，不能作为可靠独立筛选标准，不应因阴性排除患者接受免疫治疗机会

EBV DNA

• 检测标准化推荐流程：样本采集与处理、DNA提取与检测、质控和校准环节
• 临界值的临床意义与应用场景：治疗前/基线水平、治疗阶段动态监测、治疗后监测
• 在免疫治疗中的特殊价值：早期预测、疗效监测和耐药预警、自适应个体化治疗管理

肿瘤突变负荷与微卫星不稳定性

• 肿瘤突变负荷（TMB）：鼻咽癌属中等TMB肿瘤类型，预测价值有限，尚无充分证据支持与免疫治疗疗效直接相关，不宜作为常规检测项目
• 微卫星不稳定性（MSI）：鼻咽癌中MSI-H发生率极低，不宜作为常规筛查指标

其他潜在生物标志物

• 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）：CD8+T细胞密度及分布状态与治疗反应可能相关，检测处于研究阶段，未用于临床常规诊疗
• 免疫相关基因标签：多个研究团队构建免疫治疗疗效预测体系，在患者分层管理有应用前景
• HLA/MHC表达：MHCⅠ类、Ⅱ类分子表达缺失或异常与免疫逃逸、疗效相关，临床预测价值待明确

临床推荐

• 专家意见5
  • PD-L1表达：不推荐作为免疫治疗决策依据，不因PD-L1阴性排除患者（证据类别：2类；推荐等级：A级）
  • EBV DNA检测标准化：推荐对血浆EBV DNA检测实施规范化质控，结果以IU/ml报告，基于同一实验室方法学纵向动态变化解读，不同实验室结果不宜直接比较（证据类别：2类；推荐等级：B级）
  • EBV DNA动态监测：推荐作为系统治疗期间常规动态监测指标，注意其反映综合治疗整体反应，不单独作为免疫治疗决策唯一依据，持续回升时结合影像学再评估（证据类别：2类；推荐等级：A级）
  • TMB与MSI：不推荐常规检测指导免疫治疗决策（证据类别：2类；推荐等级：B级）

特殊人群的免疫治疗

• 总体原则：特定人群循证证据有限，治疗决策基于MDT评估，制订个体化方案
• 老年患者
  • 特点：免疫系统和药代动力学改变影响ICIs疗效与不良反应，≥70岁患者可能获益，关注治疗耐受性和安全性风险
  • 评估：基于生理年龄，用CGA工具评估，独立考量耐受性和安全性
  • 治疗安排：CGA评估良好、ECOG评分0 - 1分按标准方案；CGA提示虚弱有指征者经MDT讨论考虑ICIs单药或调整给药频率；≥75岁增加irAE监测频率
• ECOG评分≥2分的患者
  • ECOG 2分：主要器官功能正常、肿瘤负荷致体能下降，MDT评估及严密监测下尝试ICIs单药治疗，加强支持与不良反应监测
  • ECOG≥3分：免疫治疗获益低、风险高，原则上不推荐，以支持治疗为主，改善后再评估
• 伴有自身免疫性疾病的患者
  • 评估：启动治疗前专科评估原发病活动状态，病情稳定需满足特定条件
  • 治疗：病情稳定者MDT评估后谨慎启用ICIs，专科协同随访；活动期或大剂量免疫抑制剂者不宜使用；合并神经系统自身免疫病者避免使用
  • 监测：治疗前评估，治疗期间主动监测，建立预警及处理流程
• 器官功能不全患者
  • 肝功能异常：不是绝对禁忌，治疗前明确病因与严重程度，监测肝生化及凝血功能；轻度或代偿期可严密监测下使用；明显不全者MDT综合评估，制订随访及处置预案；筛查HBV/HCV并合理安排抗病毒治疗
  • 肾功能异常：轻中度（eGFR≥30 mL/min）可安全使用；终末期肾病或透析者个体化评估
• 其他特殊人群
  • 妊娠期：避免使用，危及生命且无其他手段时MDT评估后极谨慎考虑
  • 器官移植受者：原则上避免使用，确需使用与移植团队沟通并制订监测预案
  • 活动性结核感染者：治疗前筛查，确诊后先抗结核治疗，控制后酌情启用ICIs并严密监测
• 临床推荐
  • 专家意见6
    • 老年患者：治疗前CGA评估，制订个体化策略，≥75岁加强irAE监测，年龄非绝对禁忌（证据类别：4类；推荐等级：B级）
    • ECOG评分≥2分的患者：MDT指导下谨慎尝试ICIs单药治疗，加强支持治疗；PS≥3者不推荐常规使用（证据类别：2类；推荐等级：B级）
    • 合并自身免疫性疾病的患者：病情稳定者MDT评估后谨慎使用，全程监测原发病；活动期或大剂量免疫抑制剂者不宜使用；合并神经系统自身免疫病者避免使用（证据类别：2类；推荐等级：B级）
    • 妊娠期、器官移植受者、活动性结核感染者：高危禁忌人群，原则上避免使用（证据类别：4类；推荐等级：B级）

免疫治疗相关不良事件的管理

• irAE的总体管理原则
  • 治疗前：系统性基线评估，向患者及家属说明风险与症状
  • 治疗期间：动态监测关键临床指标
  • 疑似irAE：按CTCAE 5.0标准启动处理流程
  • 复杂或重症irAE：启动MDT协作机制
  • 糖皮质激素：中重度irAE一线干预，遵循“起始足量、逐步递减”原则
• 常见irAE的管理
  • 皮肤不良事件：表现为斑丘疹、瘙痒等，与放射性皮炎鉴别；1 - 2级局部用药，多数继续治疗；3级暂停，口服泼尼松；4级永久停用，静脉用甲泼尼龙
  • 内分泌系统不良事件：甲状腺功能异常，减退需长期替代治疗，甲亢多为一过性；垂体功能减退完善评估后激素替代治疗；定期监测，激素替代不影响ICIs
  • 免疫相关性肺炎：胸部照射史患者肺损伤风险升高，鉴别复杂；重视咳嗽等症状，高分辨率CT鉴别；1级继续治疗，2级暂停，3 - 4级永久停用，必要时联用免疫抑制剂
  • 胃肠道不良事件：结肠炎表现为腹泻等，排除感染性腹泻；1级对症处理，继续治疗；2级暂停，口服药物；3 - 4级静脉用甲泼尼龙，耐药者加用其他药物
  • 肝脏不良事件：无症状，肝功能监测发现，排除其他肝损伤；1级继续治疗，密切监测；2级暂停，口服泼尼松；3 - 4级永久停用，静脉用甲泼尼龙，无效加用其他药物
  • 免疫相关心肌炎：发生率低、死亡率高，多在第1 - 2次用药时发生；表现多样，出现其他irAE提高警惕；疑似时立即暂停、会诊、检查、治疗
• 与放疗不良反应叠加的考量
  • 皮肤黏膜不良反应：兼顾抗感染与组织愈合
  • 神经系统不良反应：鉴别irAE和放疗远期效应
  • 肺部不良反应：优先排查免疫相关性肺炎
• ICIs再挑战的原则
  • 可考虑情形：初始irAE 1 - 2级缓解或恢复；内分泌不良反应稳定；部分2级皮肤或内分泌不良反应控制后
  • 不建议或禁忌情形：3 - 4级非内分泌irAE；2级累及重要器官需长期激素控制；危及生命的irAE
  • 临床管理路径：系统评估，MDT讨论，与患者沟通，提高监测频次；可沿用或转换ICIs，初始剂量从标准开始
• 临床推荐
  • 基线评估与监测：irAE 系统化管理覆盖全阶段，治疗前宣教，后续规律监测
  • 糖皮质激素应用原则：中重度 irAE 治疗“起始足量、逐步递减”
  • 放疗叠加效应：有头颈部或胸部放疗史者，评估处理 irAE 考虑叠加效应，早期 MDT 协作
  • 心肌炎紧急处理：疑似即暂停 ICIs，会诊检查，确诊大剂量激素，无改善加用强化免疫抑制剂
  • ICIs 再挑战原则：基于初始 irAE 情况个体化评估，1 - 2 级缓解及稳定内分泌不良反应可考虑，3 - 4 级非内分泌及危及生命的 irAE 禁忌，在有监测能力的医疗中心实施

免疫治疗疗效评估

影像学评估标准

• 主要手段：基于 CT 或 MRI 的解剖学测量
• RECIST 1.1 标准：经典肿瘤负荷评价体系，按靶病灶最大径之和变化分级
• iRECIST 标准：考虑“非典型”反应模式，加入“待证实的疾病进展”概念，多用于临床试验
• 评估建议：RECIST 1.1 为常规评估工具，怀疑假性进展参照 iRECIST 二次评估

非典型反应模式的识别与处理

• 假性进展：初期病灶增大或有新病灶，后续缩小或稳定，与免疫细胞浸润有关，发生率不高，管理要点为考虑可能，短期复查
• 分离反应：部分病灶缩小，其他部位进展，管理要点为综合评估，可局部治疗控制的进展病灶可继续原方案
• 超进展：肿瘤加速生长，预后差，判定标准多样，危险因素包括肝转移等，处理建议为说明风险、动态评估、MDT 讨论更换方案

鼻咽癌特有生物标志物在疗效评估中的应用

• EBV DNA：治疗启动后 1 - 2 周期快速转阴或大幅下降提示良好应答，全程低水平或阴性判断深度缓解，回升提示复发或耐药早于影像学

临床推荐

• 影像学评估规范：RECIST 1.1 为基本规范，非典型情况参考 iRECIST 并综合判断
• EBV DNA 动态监测：全程定量监测，用于治疗应答、疗效预测及进展预警
• 不明确进展的分层处理：可继续治疗并监测情形与应警惕进展并调整方案情形分别处理
• 超进展识别与处理：高危因素者首次评估警惕，怀疑或确诊启动 MDT 评估更换方案

未来展望

• 持续优化治疗策略，推进精准医疗研究，开展临床研究，积累分享中国患者证据